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2020.06.17

树突状细胞(也称DC细胞)是由加拿大学者Steinman于1973年发现的,是功能最强的抗原提呈细胞,因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。


图片来源: Coree

树突状细胞( dendritic cell,DC)因其表面具有星状多形性或树枝状突起而得名,是科学家 Ralph M. Steinman于1973年首先发现的。DC尚无特异性细胞表面分子标志,主要通过形态学、组合性细胞表面标志、在混合淋巴细胞反应中能激活初始T细胞等特征进行鉴定。DC起源自骨髓多能造血干细胞,分化主要有两条途径:①髓样干细胞在 GM-CSF的刺激下分化为DC,称为髓样DC( myeloid dendritic cells,MDC),也称DC1,与单核细胞和粒细胞有共同的前体细胞;②来源于淋巴样干细胞,与T细胞和NK细胞有共同的前体细胞,称为淋巴样DC( Lymphoid dendritic cells,LDC)或浆细胞样DC( plasmacytoid dendritic cells,pDC),即DC2。DC广泛分布于皮肤、气道、淋巴器官等部位,具有高度异质性,故不同组织中的DC有不同的名称。如分布于皮肤表皮基底层和棘细胞之间的DC称为朗格汉斯细胞 。[1]

树突状细胞(Dendritic cells, DC)是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC),它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟DC具有较强的迁移能力,成熟DC能有效激活初始T细胞,处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。

它们通常少量分布于与外界接触的皮肤(黏膜)部位,主要为皮肤(在皮肤上的,称为Langerhans细胞[注:Paul Langerhans (1847-1888), German anatomist]),和鼻腔、肺、胃与肠的内层。 血液中也可发现他们的未成熟型式。他们被活化时,会移至淋巴组织中与T细胞与B细胞互相作用,以刺激与控制适当的免疫反应。

在一段成长过程中他们长出树枝状的突起,原文dendrite来自希腊文的dentrites(关于树的),因此本文译为树突状的细胞。然而,这些并不与神经元有特殊的关联,虽然其也有相似的部位。未成熟的树突状细胞也叫做隐匿性细胞,不若树枝状的突起,它们具有大量的、细胞质的菌幕。

来源

人树突状细胞起源于造血干细胞(hemopoieticstemcell)。DC的来源有两条途径:①髓样干细胞在GM-CSF的刺激下分化为DC,称为髓样DC(myeloid dendritic cells,MDC),也称DCl,与单核细胞和粒细胞有共同的前体细胞;包括朗格汉斯细胞(Langerhans cells ,LCs),间皮(或真皮)DCs以及单核细胞衍生的DCs等②来源于淋巴样干细胞,称为淋巴样DC(Lymophoid dendritic cells,LDC)或浆细胞样DC(plasmacytoid dendritic cells,piX;),即DC2,与T细胞和NK细胞有共同的前体细胞。树突状细胞(DC)尽管数量不足外周血单核细胞的1%,但表面具有丰富的抗原递呈分子(MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ)、共刺激因子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40、CD40L等)和粘附因子(ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3、LFA-1、LFA-3等),是功能强大的专职抗原递呈细胞(APC)。DC自身具有免疫刺激能力,是惟一能激活未致敏的初始型T细胞的APC。

功能

体内大部分DC处于非成熟状态,表达低水平的共刺激因子和粘附因子,体外激发同种混合淋巴细胞增殖反应的能力较低,但未成熟DC具有极强的抗原吞噬能力,在摄取抗原(包括体外加工)或受到某些因素刺激时即分化为成熟DC,而成熟的DC表达高水平的共刺激因子和粘附因子。DC在成熟的过程中,由接触抗原的外周组织迁移进入次级淋巴器官,与T细胞接触并激发免疫应答。DC作为目前发现的功能最强的APC,能够诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)生成。近年来研究表明,应用肿瘤相关抗原或抗原多肽体外冲击致敏DC,回输或免疫接种于载瘤宿主,可诱发特异性CTL的抗肿瘤免疫反应。

DC与肿瘤的发生、发展有着密切关系,大部分实体瘤内浸润的DC数量多则患者预后好。有效的抗肿瘤免疫反应的核心是产生以CD8+ T细胞为主体的细胞免疫应答,这也是DC作为免疫治疗手段的基础。

抗肿瘤的机制如下:①DC可以高表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子,MHC分子与其捕获加工的肿瘤抗原结合,形成肽-MHC分子复合物,并递呈给T细胞,从而启动MHC-I类限制性CTL反应和MHC-Ⅱ类限制性的CD4+ Thl反应。同时,DC还通过其高表达的共刺激分子(CD80/B7-1、CD86/B7-2、CD40等)提供T细胞活化所必须的第二信号,启动了免疫应答。②DC与T细胞结合可大量分泌IL-12、IL-18激活T细胞增殖,诱导CTL生成,主导Th1型免疫应答,利于肿瘤清除;激活穿孔素P颗粒酶B和FasL/Fas介导的途径增强NK细胞毒作用;③DC分泌趋化因子(Chemotactic Cytokines, CCK)专一趋化初始型T细胞促进T细胞聚集,增强了T细胞的激发。保持效应T细胞在肿瘤部位长期存在,可能通过释放某些抗血管生成物质(如IL-12、IFN-γ)及前血管生成因子而影响肿瘤血管的形成。上述CCK进一步以正反馈旁分泌的方式活化DC,上调IL-12及CD80、CD86的表达;同时DC 也直接向CD8+T细胞呈递抗原肽,在活化的CD4+ T细胞辅助下使CD8+ T细胞活化,CD4+ 和CD8+T细胞还可以进一步通过分泌细胞因子或直接杀伤,增强机体抗肿瘤免疫应答。

2011年10月3日,瑞典卡罗林斯卡医学院宣布,将2011年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家布鲁斯・比特勒、法国科学家朱尔斯・霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫・斯坦曼,以表彰他们在人类免疫系统领域做出的独特发现。其中,拉尔夫・斯坦曼因他在“树状细胞及其在适应性免疫系统方面作用的发现”取得的成就,获得2011年诺贝尔生理学或医学奖的1/2。

令人遗憾的是,洛克菲勒大学当日晚些时候证实,2011年诺贝尔生理学或医学奖得主加拿大细胞生物学家拉尔夫•斯坦曼于9月30日(上周五)逝世,享年68岁。洛克菲勒大学称:“4年前,拉尔夫•斯坦曼被诊断患有胰腺癌,他利用自己发明的基于树突细胞的免疫疗法,延长了生命。”欣慰的是,我们可以从中看到树突状细胞(DC)在治疗癌症等病症的广阔前景。[2]

黏膜免疫

黏膜免疫系统是由分布于胃肠道、泪道、唾液分泌管、呼吸道、泌尿道和乳腺黏膜内的淋巴组织组成的,占据了机体淋巴组织的大部分。其中胃肠道的黏膜免疫系统尤令人关注,特征如下:具有特殊的集合淋巴结(又称Peyer’spatches);具有黏膜归巢(muoz~alhoming)受体,即淋巴细胞通过再循环又回到黏膜的模式;是IAe B细胞和记忆T细胞定位的所在地;所分泌的免疫球蛋白主要是S~IAe等。这些性质一方面能使宿主不受病原体的伤害,另一方面会使机体对普通的食物抗原和正常的微生物产生免疫耐受。

黏膜免疫系统近年来的一个主要进展是提出了黏膜相关淋巴组织的概念,即指由于炎症和自身免疫反应等在黏膜内所形成的相关淋巴组织,分布于肠、胃、气管、眼结膜和扁桃体等器官的黏膜内。黏膜相关淋巴组织所在的黏膜上皮内含有一种M细胞(microfoldeelI),它能输送抗原性物质透过黏膜,并启动免疫反应。通常认为胃肠道小细胞黏膜相关淋巴瘤(smallcelllymphomaso{theGIU'act)起源于黏膜相关淋巴组织,因此大多数低度恶性的B细胞胃肠道黏膜相关淋巴瘤就其组织结构而言不属于淋巴结型,而属于黏膜相关淋巴组织型,可称为MALT淋巴瘤。太多数MAIT淋巴瘤发生在胃黏膜,属低度恶性肿瘤。这类MALT淋巴瘤与幽门螺旋菌(helieobacterpylori)的感染有关,且随着幽门螺旋菌的消除,它会完全退化。胃肠道尤其是结肠的黏膜相关淋巴组织在免疫应答的急性期中起主要作用。

小肠黏膜上皮内淋巴细胞在肠道免疫防御中起着重要作用,具有抑制黏膜超敏反应、中和外源细胞毒作用及分泌淋巴因子等多种功能。小肠黏膜上皮内淋巴细胞与肠道黏膜相关淋巴组织构成一个复杂的免疫体系。此种淋巴细胞主要见于小肠黏膜绒毛上皮细胞之间,95.2%位于上皮基底层,3.7%在上皮核层,1.1%在顶端,其上方为上皮细胞的紧密连接,下方为基底膜。这些细胞与相邻上皮细胞及基底膜之间未见桥粒和其他黏连形式。动物实验发现,经环磷酰胺处理后,卵自蛋白能诱导IEL数目的增加、肠上皮细胞更新以及肠系膜淋巴结中T细胞致敏,提示食物抗原的局部致敏作用通常是处于抑制状态。食物蛋白经肠道酶降解后,被消化的可溶性抗原主要通过肠上皮细胞吸收,早已发现正常IEL具有抗原呈递功能,可将抗原呈递给T细胞,主要是选择性括化CD8 T抑制细胞,从而导致对食物蛋白的特异性耐受。对此,体外实验已有证明。肠道细菌的增殖总是伴随着小肠黏膜上皮内淋巴细胞,尤其是CD8 7盯细胞的增多和黏膜免疫功能的成熟。肠道黏膜上皮为小肠黏膜内淋巴细胞的分化、成熟及功能的实施提供了一个良好的徽环境。

参考资料:

[1] 袁嘉丽,刘永琦主编,免疫学基础与病原生物学 第4版,中国中医药出版社,2016.08

[2] 张荣波,邹义洲主编;任碧琼等副主编;马广强等编,医学免疫学,中国医药科技出版社,2016.11